Le diabète non
insulino dépendant:
aspects
fondamentaux
CV des auteurs
Liens mis à jour les 26/02/2006
Pour la
première fois en langue française,
le point sur les
connaissances
concernant le
diabète de type II!
Sommaire:
Introduction:
Le diabète, une
pathologie mondiale en évolution permanente
- Une pathologie fréquente
- Un mode de vie particulier
- Une détection difficile
- Une progression prévisible
- Des bouleversements récents
- Une pathologie aux lourdes
conséquences
- Pourquoi le diabète NID
représente t'il la majorité des diabètes ?
Comment
la glycémie est-elle
régulée ?
Embryogenèse
pancréatique
Le
pancréas, une
communauté cellulaire à l'indispensable
intégrité
- Aspect structural du pancréas
- Relation pancréas exocrine /
endocrine
- Apports de la vascularisation et de
l'innervation pancréatique
Les cellules endocrines du tube
digestif
- Une population de cellules endocrines
disséminées dans tous le tractus digestif
- La gastrine
- La sécrétine
- La cholecystokinine/pancréozymine
(CCK/PZ)
- Le peptide intestinal vaso-actif (VIP)
- Le polypeptide insulinotrope
gluco-dépendant (GIP) ou enteroglucagon
- La motiline
- Les G.L.I. (Glucagon Like Immunoreactient)
- La neurotensine
- La substance P
- Le GRP ou bombesine
- La somatostatine
- Les cellules digestives
sécrétant insuline et IAPP
Tube
digestif et
homéostasie
- Une des entrées de l'organisme
- L'évolution montre une
ségrégation progressive des cellules endocrines
intestinales dans un organe spécialisé
- Comment l'homéostasie est elle
maintenue?
Le diabète,
dérégulation majeure de l'homéostasie
- Qu'est-ce que le diabète ?
- Quels sont les divers types de
diabète ?
- Le diabète de type I
- Le diabète de type I 1/2
- Le diabète de type II
- Les complications
- Rôle de l'amyline
Les
différentes techniques
d'études associées au diabète
- Techniques d'imagerie
- Histologie en microscopie optique:
- Immunohistochimie
- Marquage des collagènes I, III et
IV par immunofluorescence:
- Marquage des cellules pancréatiques
A, B et D et du composant-P amyloïde par immunohistochimie
(technique Avidine Biotine péroxydase Complexe):
- Marquage du peptide-c (proinsuline) par
immunopéroxydase:
- Analyse morphométrique:
- Microscopie électronique:
- Hybridation in situ
- Techniques de dosage
- Enzymatique: exemple de la glycémie
- Radioimmunologique: exemple du dosage de
l'insulinémie, de la glucagonémie et de la
c-peptidémie
- Quantification du collagène: dosage
de l'hydroxyproline
- Réserves pancréatiques
hormonales
- Perfusion
- Utilisation d'un champ constant ("clamp")
- Techniques de biologie moléculaire
: exemple de l'étude des substances amyloïdes
- Méthode au cDNA pour analyser la
séquence peptidique
- Synthèse de fibrilles
- Méthodes immunologiques
- Techniques de génie
génétique - modification de l'activité d'un ou
plusieurs gènes
- Apport des modèles animaux
L'insuline,
hormone de la
nutrition
- Biosynthèse de l'insuline
- Des effets variés, puissants et
généraux modifiant le métabolisme
- Des effets discrets mais importants sont
mis en lumière par l'état diabétique
Le
récepteur à
insuline
- Structure
- Biosynthèse
- Fixation de l'insuline
- Transduction du signal
- Implications du récepteur dans la
pathologie diabétique
- insulinorésistance
- diminution de l'affinité
hormone-récepteur
- micro-angiopathie
L'insulino-résistance
- Origine de l'insulino-résistance
- Importance des substrats du
récepteur à l'insuline
- L'hyperglycémie entraîne et
aggrave l'insulino-résistance
- L'insulino-résistance
s'insére dans le cadre du syndrome de surcharge
métabolique
Le
C-peptide
- Une sécrétion liée
à celle de l'insuline
- Evolution et intérêt chez le
diabétique
- action sur le métabolisme des
cellules cibles
- administration de peptide c
Le
glucagon
- Biosynthèse
- Mode d'action
- Principales actions du glucagon sur le
métabolisme
- Importance dans la pathologie
diabétique
La somatostatine
- Structure
- Biosynthèse
- Localisation des cellules à
somatostatine
- Embryogenèse des cellules à
somatostatine
- Caractéristiques
- Mode d'action
- Récepteurs
- Effets et évolution chez le
diabétique
Le
polypeptide
pancréatique
- Structure du PP
- Description et localisation des cellules
à PP
- Embryogenèse des cellules à
PP
- Mode d'action
- Existe t'il des récepteurs connus
du polypeptide pancréatique ?
L'IAPP
(amyline)
- Structure
- Biosynthèse
- Caractéristiques
- Relation avec la calcitonine
- Récepteur(s) de l'IAPP
Dépôts amyloïdes chez
les diabétiques
- Formation des fibres amyloïdes
- IAPP et apoptose des cellules B
Rôle
de l'IAPP dans le
diabète
Fonctions de l'IAPP chez l'individu
sain
Le composant-P amyloïde
- Structure
- Biosynthèse
- Caractéristiques
- Localisation pancréatique et
description du composant p
- Mode d'action
- Origine des dépôts
amyloïdes observés dans le cas d'un diabète de type 2
Diabète
et apoptose
- L'apoptose, un suicide cellulaire aux
effets salutaires
- Détection de l'apoptose
- Un phénomène courant induit
par de nombreuses molécules
- Quand le pancréas se suicide...
- Apoptose des cellules acineuses
pancréatiques
- Apoptose des cellules endocrines
pancréatiques
- Rôle de l'apoptose dans le
diabète
- Apoptose et complications du
diabète
- Un stress oxydatif meurtrier
Apoptose et diabète: exemple des
implications de ce phénomène au niveau du
pancréas exocrine et endocrine chez le lapin.
- évolution des ductules et de leurs
processus prolifératifs chez le lapin
Diabète et
obésité
- Un état qui progresse constamment
- L'origine de l'obésité est
multifactorielle
- Le rôle des adipocytes dans le
diabète NID est fonction de leur localisation
- Gestion énergétique des
lipides
- L'obésité renforce et
développe l'insulino-résistance
- Influence des peptides intestinaux
- La lipotoxicité contribue à
la détérioration des cellules B
Leptine
et diabète
- la leptine possède deux types de
récepteurs
- la leptine informe le cerveau des
réserves lipidiques de l'organisme
- une association forte et précoce
entre diabète NID et taux circulants élevés de
leptine
- influences mutuelles leptine / insuline
- activité sur les cellules
intestinales
- la leptine intervient dans le
métabolisme des acides gras libres
- la leptine permet de corriger certaines
dérégulations liées à l'état
diabétique
Circulation sanguine et
diabète
- Diabéte et macro-angiopathie
- Diabète et micro-angipathie
- Les capillaires rénaux sont
fortement endommagés
- La rétine est le siège d'une
angiogenèse pathologique
Diabète
et système
nerveux
- Les neurones et les cellules de Schwann
subissent des perturbations
- activation de la voie des polyols
- toxicité des produits terminaux de
la glycation des protéines
- stress oxydatif
- Intervention de facteurs de croissance
- Facteurs génétiques et
nutritionnels
- La structure des nerfs est
altérée
- L'irrigation sanguine est diminuée
- La constitution du tissu conjonctif est
modifiée
- Atteinte du système nerveux autonome
- Les neuromédiateurs du
système nerveux central sont modifiés
- L'utilisation du glucose par le cerveau
est perturbée
- La rétine est le siège de
modifications structurales et de processus prolifératifs
- Une croissance anarchique de capillaires
imparfaits
- Des conséquences gravement
invalidantes
- Un traitement essentiellement
préventif
Calcium
et diabète
- Le calcium intervient dans la perte de
sensibilité de la cellule B au glucose
- La sécrétion d'insuline est
liée au taux de calcium intracellulaire
- Le calcium influe sur le rythme basal de
la sécrétion insulinique
- Les mitochondries sont la source d'un
facteur déclenchant l'exocytose d'insuline
- Les mitochondries sont à l'origine
de la perte de sensibilité au glucose des cellules B
- Le calcium intervient dans les
complications dégénératives diabétiques
- apoptose
- polymérisation de molécules
fibrillaires
- constitution de dépôts
calciques
- Liens avec le métabolisme de
l'insuline
- implication dans l'hypertension
associée au diabète
- imbrication du métabolisme calcique
et des produits des cellules endocrines pancréatiques
La
matrice extracellulaire est
modifiée par l'état diabétique
- Les mécanismes de remodelage de la
matrice présentent de grandes variabilités individuelles
- La matrice extracellulaire, une structure
dynamique de guidage, d'échange et de différenciation
pour les cellules de l'organisme
- Modifications de la membrane basale
- Le glucose induit rapidement et
durablement une surexpression des molécules de la matrice
extracellulaire
- Collagène de type IV et
fibronectine sont surexprimés
- La membrane basale devient un site de
fixation pour des molécules variées
Modèles animaux
disponibles
- Les modèles animaux de
diabète induit par des substances chimiques:
- Les modèles animaux de
diabète spontané
- Les modèles animaux de
diabète induit par inoculation de virus
- Les modèles animaux de
diabète induit par pancréatectomie
- Les souris transgéniques
- Les modèles in vitro
- Les modèles animaux de
diabète induit par le régime alimentaire
- Un modèle de DNID induit par
chirurgie: le lapin (Cuniculus oryctolagus)
La cellule B, modéle cellulaire
du diabète NID
- Multiplication des cellules B
pancréatiques
- Croissance et multiplication des cellules
B nécessitent l'activation des gènes Reg
- Des cellules B fonctionnelles peuvent
être obtenues par transdifférenciation
- Les cellules B réagissent aux
modifications de leur environnement
- les atteintes du pancréas exocrine
modifient les populations cellulaires endocrines
- la glycémie influence directement
la prolifération des cellules B
- La population de cellules B se
répartie entre un important pool quiescent et un petit groupe
capable de prolifération
- cycle cellulaire des cellules B
- dans le diabète NID, les faibles
capacités prolifératrices des cellules B sont encore
réduites
Psammomys
obesus
- Une gerbille originaire d'un milieu
désertique
- Une alimentation influençant
fortement la physiologie de l'animal
- Un diabète NID induit par un
régime alimentaire hypercalorique
- Un métabolisme profondément
modifié par l'état diabétique
- Une insulino-résistance potentielle
- Un système nerveux central dont le
fonctionnement est modifié par l'état diabétique
- Un pancréas particulier
- Un métabolisme "alimentaire" et
lipidique modifié
- Intensification de la
lipogénèse
- Leptinorésistance
- Une atteinte
généralisée des vaisseaux sanguins
- Micro-angiopathie
- Macro-angiopathie
- Questions ouvertes
Un
modèle de DNID induit par
chirurgie chez le lapin
Alimentation &
diabète
- Limiter l'hyperglycémie post
prandiale
- Prévenir ou atténuer la
lipotoxicité et les complications du diabète NID
- Lutter contre l'insulino-résistance
- Intérêt des vitamines,
minéraux et oligo-éléments
Soigner
le diabète de type II
- Une pharmacopée variée et en
constante expansion
- Les traitements actuels
- L'acarbose
- Les biguanides
- les sulfonylurée (sulfamides)
- Substances anti-obésité
(Benfluorex ®)
- Le vanadium et les peroxovanadates
- Les inhibiteurs de l'aglucosidase
- Les inhibiteurs de l'oxydation des acides
gras
- Les dérivés de la
phényl-alanine
- Les inhibiteurs de l'oxydation des acides
gras
- Les thiazolidine-diones
Des pistes pour l'avenir
- De nouvelles molécules
- Action du système nerveux central
- Intensification de la production de
l'efficacité de l'insuline
- thérapie génique
- Contrer l'insulino-résistance
- Le Glucagon Like Peptide 1
- Substances anti-obésité ou
s'opposant aux effets délétères des lipides
- De nouveaux modes d'action
- Chirurgie de l'intestin grêle
- Greffes de Cellules B
- Traitement des complications du
diabète NID
- Eviter les produits terminaux de glycation
- S'opposer à l'hypertension
artérielle
- Inhiber l'angiogénèse
pathologique associée à l'état diabétique
Des
pancréas artificiels à
la régulation artificielle des métabolismes
- Les modéles du vivant
- Un pancréas artificiel pour la
production endogène et régulée d'insuline
- L'apport de la cybernétique
- La thérapie génique permet
également de lutter contre l'insulino-résistance
Conclusion
Glossaire
